Cikkek
A szervezet metforminra adott válaszát befolyásolja a mikrobiális eredetű imidazol-propionát
A bélmikrobióta és a gyógyszerek közötti kölcsönhatások vizsgálata révén világossá vált, hogy a bélflóránk hatással van számos gyógyszerkészítmény hatékonyságára vagy mellékhatásaira, és ezáltal hozzájárul a gyógyszerekre adott egyéni válasz kialakulásához. A bélmikrobióta megváltoztathatja a gyógyszerre adott reakciókat azáltal, hogy bioaktív bakteriális metabolitokat termel, amelyek felszívódhatnak, és a keringésbe valamint perifériás szövetekbe jutva módosíthatják a gyógyszerek által kiváltott válaszreakciókat.
Korábban is születtek már kutatási evidenciák a bakteriális metabolitok hatását vizsgálva a metforminra, mely a kettes típusú diabétesz első vonalbeli terápiájaként használt gyógyszer. Egy frissen publikált tanulmányban azonban a korábbi kutatások kiterjesztésére Koh és munkatársai leírják, hogy a keringő imidazol-propionát szintje (egy hisztidinből származó mikrobiális metabolit) az átlagos vércukorszinttel paralel változik a metforminnal kezelt, kettes típusú cukorbetegek különböző csoportjaiban. Azt találták, hogy az imidazol-propionát átlagos szintje magasabb volt a metforminnal kezelt, magas vércukorszintet mutató betegeknél, szemben azokkal a cukorbetegekkel, akiknek a vércukorszintje alacsonyabb volt. Ezzel szemben az imidazol-propionát prekurzor, az urokanát átlagos szintje mindkét csoportban hasonló volt. Ez az eredmény összhangban van azzal a hipotézissel, miszerint feltételezhetően az imidazol-propionát gátló hatással bír a metforminra adott válaszreakciók kialakulása során.
A kutatás során kimutatták, hogy az imidazol-propionát kölcsönhatásba lép a metformin által indukált jelátviteli útvonalak elemeivel, ezáltal potenciálisan gyengíti a metforminra adott vércukorszintet csökkentő választ. Mindez egy ismert metformin jelátviteli útvonal egy elemével, az AMPK-val való kölcsönhatás révén valósul meg. A kutatócsoport korábbi tanulmányában már kimutatta, hogy az imidazol-propionát képes aktiválni a p62/mTORC1-et a p38γ-n keresztül, ami az IRS által közvetített inzulin szignalizáció gátlásához vezet; ez a válasz azonban hosszú távú imidazol-propionát-expozíciót igényel. Jelen tanulmányban az imidazol-propionát által aktivált p38γ-t az Akt in vitro kinázaként azonosították; valamint leírták, hogy az imidazol-propionát az Akt-on keresztül gátló AMPK szerin-foszforilációt indukál, és ezt követően gátolja a metformin által indukált AMPK T172 foszforilációt. Így az imidazol-propionát nemcsak a p62/mTORC1/S6K1/IRS útvonalon keresztül segíti elő az inzulinrezisztencia kialakulását, hanem a metforminra adott vércukor-csökkentő választ is mérsékli a bazális Akt-aktiváció elősegítésével.
A vizsgálat további eredményei szerint ugyanakkor a p38γ gátló pirfenidon képes csökkenteni az imidazol-propionát által kiváltott gátló AMPK-foszforilációt. A pirfenidon egy fejlesztés alatt álló gyógyszer-hatóanyag, amelyet jelenleg III. fázisú klinikai vizsgálatokban alkalmaznak az idiopátiás tüdőfibrózis kezelésére. Bár további vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy van-e ok-okozati összefüggés az imidazol-propionát és a metformin hatás között emberekben, valamint a pirfenidon és az imidazol-propionát kombinációjának tesztelésére egy cukorbetegség állatmodellben, az eddigi eredmények azt sugallják, hogy a cukorbetegség gyógyításban potenciálisan érdekes lehet a pirfenidon kombinációs hatásainak vizsgálata kettes típusú cukorbetegségben szenvedő alanyokon, akiknél a metformin kezelés nem hoz megfelelő terápiás választ.
Az eredmények arra is felhívják a figyelmet, hogy a mikrobióta, illetve annak metabolikus termékei hogyan befolyásolhatják a gyógyszeres kezelésre adott terápiás választ, és így lehetőséget nyújtanak a személyre szabott gyógyszerreakciók modulálására.
Forrás: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7546034/