Egyes bélbaktériumok összefüggésben állhatnak a Parkinson- és Alzheimer-kórra jellemző fehérje-aggregációval

Eredményeik rámutatnak, hogy bizonyos baktériumoknak szerepe lehet a neurodegeneratív rendellenességek kialakulásában és terápiájában. Az eredmények átütő jelentőségűek, mert a mikrobiom vizsgálata még viszonylag új megközelítés annak vizsgálatára, hogy mi okozza a neurodegeneratív betegségeket. Ebben a tanulmányban ugyanakkor ki tudták mutatni, hogy bizonyos baktériumfajok szerepet játszhatnak ezen állapotok kialakulásában.

A szakemberek mindmáig nem tudják pontosan, hogy mi okozza a neurodegeneratív rendellenességeket, és ez az ismerethiány jelentős akadályt jelent a hatékony kezelések vagy megelőző megközelítések kifejlesztésében. Ugyanakkor az már ismert, hogy minden neurodegeneratív betegség a fehérjék működésének zavarára vezethető vissza. A hibás fehérjék aggregálódhatnak és felhalmozódnak a szövetekben. Ezek a fehérje-aggregátumok megzavarják a sejtek működését, és különböző idegrendszeri rendellenességekhez vezetnek, amelyek fehérje-konformációs betegségek (PCD-k) formájában jelennek meg. A neurodegeneratív fehérje-konformációs betegségeket (PCD-k), köztük az ALS-t, az Alzheimer-, a Huntington- és a Parkinson-kórt a proteomban található metastabil fehérjék aggregációja jellemzi, ami a szöveti funkciók elvesztéséhez, végső soron pedig a betegség progressziójához vezet.

Olyan járulékos tényezők, mint az életkor, a táplálkozás, a stressz, a traumák, a toxinok, a fertőzések vagy az antibiotikumok bizonyítottan növelik a PCD-k kockázatát, és ezek a kiváltó tényezők a mikrobiom változásával is összefüggésbe hozhatók. Ez arra utal, hogy a baktériumok hozzájárulhatnak a PCD-k patogeneziséhez, ami magyarázatot adhat előbbi betegségek sporadikus kialakulására. De ezen asszociációk ellenére a mikrobiom és a betegség progressziója közötti kapcsolat továbbra is kevéssé tisztázott, az egyes baktériumok hatása továbbra is feltáratlan, részben a mikrobiom összetettsége miatt.

A kutatócsoport a jelen kísérletben azt vizsgáta, hogy bizonyos baktériumok C. elegans féregbe történő bejuttatása fehérjeaggregációt eredményez-e az organizmus szöveteiben. A vizsgálati eredményei kapcsolatot állapítottak meg a humán bélmikrobióta és a PCD-k között, valamint leírják, hogy a bél diszbiózis, illetve bizonyos fertőzések súlyosbíthatják a betegséget. A kutatások arra is utalnak, hogy az emberi bélmikrobiomot alkotó bizonyos fajok, különösen a rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k, pl. butirát) szintézisében szerepet játszó fajok jótékony hatásúak lehetnek. A PCD-k kialakulásáért felelős baktériumfajok azonosítását azonban megnehezíti az emberi mikrobiom rendkívül összetett jellege, valamint a környezeti tényezők befolyásoló hatása. A mikorbiom összetett jellegét hivatott kiküszöbölni a C. elegans modellként való alkalmazása, és ezáltal  alternatív megoldást jelenthet az enterális kórokozóknak a gazdaszervezet proteosztázisára gyakorolt hatásainak tanulmányozása során. Igaz, hogy ezek a férgek mindössze egy milliméter hosszúak, és szervezetük összesen 959 testi sejtből áll, mégis, működésük sok szempontból hasonlít a humán szervezet működésére: van bélcsatornájuk, izmaik és idegeik, de ahelyett, hogy milliárdnyi sejtből állnának, minden egyes szervük csak egy maroknyi sejtből épül fel. Olyanok, mint az élő laboratóriumi modellrendszerek. Kis méretük lehetővé teszi, hogy kontrollált körülmények között egyszerre nagy számú állaton végezzünk kísérletet, így a kutatók olyan fontos kérdésekre kaphatnak választ, amelyeket a jövőben magasabb rendű szervezetekkel, végül emberekkel végzett kísérletekben is alkalmazhatnak.

Jelen kísérletek során a kutatócsoport azt vizsgálta, hogy a C. elegans bélrendszerének az Enterobacteriaceae családba tartozó baktériumfajokkal való kolonizációja hatással lehet-e a fehérjék szerkezetére a szervezet szöveteiben. A kiválasztott baktériumfajok a következő nemzetségekből kerültek ki: Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Shigella és Salmonella, valamint további patogén baktériumok, amelyek a bélmikrobiótához kapcsolódnak; ezek közé tartoznak a gram-negatív Pseudomonas és Acinetobacter. A bektériumok kolonizációja következtében létrejövő fehérjeaggregációt vizuálisan is azonosítani lehetett. A folyamat nem csak a bélrendszer szöveteiben zajlott, ahol a baktériumok közvetlenül jelen voltak, hanem a férgek egész testében, az izmokban, az idegekben és még a szaporítószervekben is. Ugyanakkor a kutatócsoport azt is kimutatta, hogy az előbbi folyamattal párhuzamosa, bizonyos más baktériumok olyan anyagokat termeltek, amelyek képesek ellensúlyozni ezeknek a patogén baktériumoknak a hatásait. Ezek az eredmények egybecsengnek azokkal az irodalmi adatokkal, melyek arra utalnak, hogy a Parkinson- és Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél hiányoznak ezek a jótékony, védő hatású baktériumok.

Míg tehát az eredmények azt mutatták, hogy a C. elegans bélrendszerének patogén gram-negatív baktériumokkal való kolonizációja megzavarta a proteosztázist a szövetekben, addig a butirát-termelő (butirogén) baktériumokkal való kolonizáció fokozta a proteosztázist. További kísérletek kimutatták, hogy a butirogén baktériumokkal való együttes kolonizáció gátolta a fehérjeaggregációt a C. elegansban. Ezek az eredmények azért is érdekesek, mivel arra utalnak, hogy az enterális baktériumok közvetlenül hozzájárulnak a fehérje-konformációs betegségek patogeneziséhez. Míg a patogén baktériumok hozzájárulnak az aggregációhoz, a kommenzális törzsek ellensúlyozhatják azt.  Meglepő módon a kísérletbe bevont férgek utódai esetén is fokozott fehérjeaggregáció mutatkozott - annak ellenére, hogy azok nem lettek beoltva a betegséggel összefüggésbe hozott baktériumokkal. Mindezen túl, a patogén baktériumokkal kolonizált férgek mobilitása is károsodott, ami a neurodegeneratív betegségek egyik jellemző tünete.

Összességében az eredmények arra utalnak, hogy az enterális kórokozók és a kommenzális butirát termelő baktériumok megoszlásának változása hozzájárul a PCD-k patogenitásához. Kiemelendő az enterális fertőzés és a bél diszbiózis jelentősége a fehérjekonformációs betegségek patogenezisében, és a butirát termelő mikrobák alkalmazásának lehetősége a neurodegeneratív betegségek megelőzési és kezelési stratégiájaként.

Forrás: https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1009510