A daganat, mint sejtes stresszválasz által indukált betegség?

Valójában az az alapvető kérdés, hogy az onkogenezis első lépése megfelel-e egy mutációs eseménynek vagy sem, egyelőre megválaszolatlan. Egy ideje már felismerték a sejt stressz-pufferelésében lejátszódó molekuláris folyamatok daganatok progressziójában betöltött fontos szerepét. Szerepüket azonban ezidáig másodlagosnak vagy kiegészítőnek tekintették a feltételezett onkogén mutációk szerepe mellett. Cikkünkben bemutatásra kerülő áttekintő tanulmány azt a hipotézist járja körül, hogy a daganatok eredete sokkal inkább a stressz állapotokhoz való celluláris alkalmazkodással járó folyamatokból származhat, és ez közvetlenül a stressz-kezelő mechanizmusok következménye lehet. Ezek a mechanizmusok lehetővé teszik az aberrált fenotípusú (de nem szükségszerűen genetikai mutációkat hordozó) sejtek túlélését és terjeszkedését a szervezeten belül. Mindez az alapja a hipotézisnek, miszerint fordított összefüggés áll fenn a sejtes stressz válaszok (CSR) aktiválási küszöbértéke és a daganat kockázata között, így az alacsony küszöbértékű CSR-ekkel rendelkező fajok vagy egyének esetében nagyobb lehet a daganat előfordulása vagy kockázata.

Tény, hogy mind a HSR (heat shock response = hősokk válasz), mind az UPR (unfolded protein response = kibontakozott fehérjeválasz) alapvető fontosságú folyamatok a stressznek kitett sejtek túlélésében; elméleti megfontolások azonban arra engednek következtetni, hogy az ilyen proteosztosztikus válaszok koordinálatlan aktivitása káros lehet az egész szervezetre. Ezzel együtt bebizonyosodott, hogy a HSR és az UPR is in vivo szisztémás, nem sejt-autonóm kontrollnak van alávetve. A proteosztázis tehát ugyanúgy, mint az anyagcsere, elengedhetetlen sejtfolyamat, amelyet szisztémás mechanizmusok szabályoznak és koordinálnak. 

Másrészről arra vonatkozó bizonyítékok is napvilágot láttak, hogy a korai fejlődési stádiumban lévő embrió által tapasztalt stressz epigenetikusan megváltoztathatja a magzat és az újszülött fejlődési útját, és ez a születés után számos anyagcsere-betegség kialakulását idézheti elő. Ezért előfordulhat, hogy az embrionális fejlődés körülményei módosíthatják a sejtes stresszválaszokra adott paramétereket, így a magas stressz-szint mellett fejlődő embriók alacsony küszöbértékű vagy erősen aktiválódó stressz-választ tudnak létrehozni, míg az alacsony stressz-szint mellett növekvők ezzel ellenkezőleg. Ezek a különbségek a daganatok iránti fogékonyságban való eltérését eredményezhetik a posztnatális életben, így egyesek hajlamosabbak lehetnek a korai rák kialakulására vagy a betegség agresszívebb megjelenésére, míg mások a karcinogenezissel szembeni nagyobb rezisztenciát mutathatnak, ami a betegség késői megjelenését vagy enyhébb klinikai lefolyását eredményezi. 

Ha ez valóban helyes feltételezés, akkor a daganat kialakulásának időpontját és lefolyását a környezeti beavatkozások módosíthatják. Lehetséges, hogy a japán társadalom már példaként hozható erre a jelenségre. Jelenleg Japán a világelső az “egészséges életciklus” tekintetében. 1963-ban 153 fő legalább százéves ember élt Japánban, amely szám ma már több mint 60.000. A japán kormány közegészségügyi beruházásai az 1950-es és 1960-as években megteremtették az egészség- és higiénia tudatos kultúrát az országban, ami a születéskor várható élettartamot nőknél 87 évre, a férfiak esetében pedig 81 évre növelte. Ugyanakkor 1981 óta továbbra is a rák a halálozás egyik legfőbb oka az országban, 2016-ban a halálozások mintegy 28,5%-át tette ki. Valójában a jelenlegi statisztikák azt mutatják, hogy minden második japánt érinthet rákos megbetegedés, de nem feltétlenül okoz halálozást. A daganat megjelenése legtöbb esetben olyan életkorban fordul elő, amikor ez klinikailag nem releváns, vagy kontrollálható és/vagy gyógyítható. Ez arra utal, hogy a rákos megbetegedéseket tekintve Japánban a társadalmi és környezeti intézkedések késleltették vagy lassították annak kifejlődését és a progressziót, specifikus farmakológiai vagy műtéti beavatkozások nélkül.

Annak ellenére, hogy a fejlett társadalmakban a daganatos megbetegedések jelentik a második legfontosabb halálozási okot és előfordulásuk egyre növekszik, ez a tény paradox módon együtt jár a születéskor várható élettartam jelentős növekedésével. Így a sejtes stresszválasz hatékony modulátorainak megtalálására irányuló jelenlegi törekvéseken túl (amelyek javíthatják a daganat terápiák hatékonyságát), egy olyan társadalmi megközelítés kialakítása is szükséges, amely visszaszorítja a szegénységet és a társadalmi egyenlőtlenséget, melyek a pszichológiai és fizikai stressz forrásai lehetnek. A fogantatástól az időskorig terjedő stresszmentes környezet biztosítása képes lehet késleltetni a daganat kialakulását és csökkenteni annak klinikai következményeit. Mindez egyúttal az egészségben eltöltött életéveink számának jelentős növekedésével járhat. 

Forrás: Aranda-Anzaldo, A., Dent, M.A.R. Is cancer a disease set up by cellular stress responses?. Cell Stress and Chaperones (2021). ttps://doi.org/10.1007/s12192-021-01214-4

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12192-021-01214-4